はじめに
β遮断薬は循環器疾患領域（虚血性心疾患，心不全，頻脈性不整脈）における評価は高く，汎用されている。 しかし，降圧薬としての有用性に関する評価は現在もなお，論争中である。
降圧薬としての臨床評価上の問題点として， （1） β遮断薬は大規模介入試験とそれらのメタアナリシスにおいて心血管イベント抑制効果が他の降圧薬に劣るとする成績に加え， （2） 代謝異常（新規糖尿病発症，脂質代謝異常）への悪影響， （3） その中心動脈圧低下作用が他の降圧薬より少ないことがあげられている。 さらに最近，高血圧患者を対象とした介入試験のメタアナリシスでは，β遮断薬による心拍数減少が心血管疾患死， 心筋梗塞，脳卒中のリスクを上昇させたとされ（Bangalore Sら，2008） 1）1） Bangalore S, et al. Relation of beta-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1482-9. ，β遮断薬の論争に拍車をかける引き金になった。
一方，最近の大規模介入試験のメタアナリシスではβ遮断薬と新規降圧薬の心血管疾患アウトカム抑制効果は同等とする報告もあり（Law MRら，2009 2）2） Law MR, et al. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665-83.; BPLT Trialists’ Collaboration，2008 3）3） Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger people: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336: 1121-3. doi: 10.1136/bmj.39548.738368.BE ），また，β遮断薬の効果は均一ではなく（heterogeneous）， 血管拡張性β遮断薬は従来のβ遮断薬とは代謝面や循環動態上の効果が異なり，クラスエフェクトとして取り扱えない可能性も指摘されている。
国内外の高血圧治療ガイドラインにおけるβ遮断薬の位置づけは，ほぼ同時期の大規模臨床試験とメタアナリシスを根拠としているにもかかわらず， （1） 初期治療薬とする， （2） 初期治療薬としては高齢者を除外する， （3） 初期治療薬自体より除外するなど多様である。 一方，高血圧のような多因性疾患では，ある種の治療薬をすべて除外することは現実的でないとの見解もある（Frohlich ED，2009） 4）4） Frohlich ED. Role of beta-adrenergic receptor blocking agents in hypertensive diseases: personal thoughts as the controversy persists. Ther Adv Cardiovasc Dis 2009; 3: 455-64. 。
本稿では最近の臨床成績に基づいて高血圧治療におけるβ遮断薬の再評価を試みる。
1. 大規模臨床試験およびそのメタアナリシスからみたβ遮断薬の評価
降圧薬に関する最近のメタアナリシスを付表に示す。147報の介入試験のメタアナリシス（464,164例）をみると， β遮断薬は他の4種類の降圧薬と比較して脳卒中の抑制効果は軽度に劣るが，冠動脈疾患および心不全リスクを同等に抑制している。 また，冠動脈イベント直後における冠動脈疾患の抑制効果は高い。 その他Ca拮抗薬の脳卒中抑制効果は高かったが，5種の初期治療薬のプラセボと比較した冠動脈疾患発症および脳卒中の抑制効果は同等であった（Law MRら，2009） 2）2） Law MR, et al. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665-83.。 31報の介入試験のメタアナリシス（190,606例）をみると， 65歳未満群と65歳以上群のいずれも，ACE阻害薬，Ca拮抗薬のそれぞれは，β遮断薬あるいは利尿薬と比較して 全主要心血管疾患イベント（脳卒中，冠動脈疾患，心不全）のリスクに差はなかった。 一方，β遮断薬と利尿薬のそれぞれも，両年齢群ともにACE阻害薬あるいはCa拮抗薬と差はなかった（BPLT Trialists’ Collaboration，2008） 3）3） Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger people: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336: 1121-3. doi: 10.1136/bmj.39548.738368.BE 。 さらに，同リスクの抑制効果に性差は認められなかった（BPLT Trialists’ Collaboration，2008） 5）5） Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Do men and women respond differently to blood pressure-lowering treatment? Results of prospectively designed overviews of randomized trials. Eur Heart J 2008; 29: 2669-80. 。 糖尿病合併高血圧患者を対象とした8報の介入試験のメタアナリシス（130,270例）をみると， β遮断薬は対照の降圧薬治療と比較して心筋梗塞および脳卒中発症リスクに差はなく，同様に心血管死リスクおよび全死亡リスクにも差はなかった。 β遮断薬の心血管死リスクはレニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬と比較して高いが，Ca拮抗薬とは差はないと報告されている（Balamuthusamy Sら，2009） 6）6） Balamuthusamy S, et al. Comparative analysis of beta-blockers with other antihypertensive agents on cardiovascular outcomes in hypertensive patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther 2009; 16: 133-42. 。
冠動脈疾患を合併した高血圧患者22,576例を初期治療薬別にCa拮抗薬群とβ遮断薬群に分け2.7年追跡したINVEST試験では，両群の降圧度は同程度であり（2003） 7）7） INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study （INVEST）: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805-16. ，心血管イベントには両治療薬群に差はなかった。また，脳卒中発症のリスク低下には降圧目標の達成が寄与しており，降圧薬のクラス別の重要性は確認されなかった（2008） 8）8） Coca A, et al. Predicting stroke risk in hypertensive patients with coronary artery disease: a report from the INVEST. Stroke 2008; 39: 343-8. 。さらに，同試験の解析結果によると，追跡期間中の心血管イベントのリスクは収縮期血圧129mmHgで最低となり，血圧上昇とともに上昇した（Bangalore Sら，2009） 9）9） Bangalore S, et al. Pulse pressure and risk of cardiovascular outcomes in patients with hypertension and coronary artery disease: an INternational VErapamil SR-trandolapril STudy （INVEST） analysis. Eur Heart J 2009; 30: 1395-401. 。同試験はイベント抑制に血圧管理の重要性を示唆する。
2型糖尿病合併高血圧患者884例を20年間追跡したUKPDS調査（2008） 10）10） Holman RR, et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1565-76. では，厳重血圧管理群のうちACE阻害薬による初期治療群とβ遮断薬による初期治療群を比較すると，両群間に血圧経過の差はなく， 心血管イベントについては心筋梗塞および脳卒中に差はなく，全死亡のリスクはβ遮断薬群で低かったと報告されている。 なお，カナダの大規模な観察研究であるが，降圧薬単独療法患者19,249例（平均60.6歳）の2.3年の追跡では， 心筋梗塞，不安定狭心症，脳卒中および死亡のリスクはβ遮断薬（2.3％），ACE阻害薬（3.6％），サイアザイド系利尿薬（2.9％），Ca拮抗薬（3.9％）のあいだに差はなく， 交絡因子で調整しても同様の結論であった（Blackburn DFら，2007） 11）11） Blackburn DF, et al. Atenolol as initial anti-hypertensive therapy: an observational study comparing first-line agents. J Hypertens 2007; 25: 1499-505. 。同研究の対象を60歳以上と未満の2群に分けても両者の成績に差はなく，β遮断薬群の死亡リスクが低い傾向がみられた。
すでにStaessen JAら（2003） 12）12） Staessen JA, et al. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003. J Hypertens 2003; 21: 1055-76. は，大規模介入試験のメタアナリシスにおいて，降圧薬による高血圧患者の心血管イベント抑制には降圧がもっとも重要であり， 降圧薬間の降圧効果を超えた/下回る心血管イベント抑制効果は証明されなかったことを報告している。BPLT Trialists’ Collaboration（2003） 13）13） Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35. も，異なる降圧薬治療群間の比較試験（利尿薬，β遮断薬は一括検討）において， 脳卒中，冠動脈疾患，主要心血管疾患，心血管疾患死の相対リスクはいずれも群間の収縮期血圧差と相関していたと報告している（心不全では相関は認められない）。Law MRら（図1） 2）2） Law MR, et al. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665-83. やBPLT Trialists’ Collaborationのメタアナリシスにおいても，血圧低下が心血管イベントのリスクを低下させること， さらに高齢者および非高齢者のいずれも血圧低下が心血管イベントのリスク低下に重要であること（図2） 3）3） Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger people: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336: 1121-3. doi: 10.1136/bmj.39548.738368.BE が示されている。なお，介入試験の対象を平均年齢60歳未満と60歳以上の2群に分けメタアナリシスを行うと， 非高齢高血圧患者におけるβ遮断薬の心血管イベント抑制効果は他の降圧薬に劣ることはないと報告された（Khan Nら，2006） 14）14） Khan N, et al. Re-examining the efficacy ofβ-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006; 174: 1737-42. 。すなわち，60歳未満の非高齢高血圧患者におけるβ遮断薬群のアウトカム（死亡，脳卒中または心筋梗塞）抑制効果はプラセボより大きく，他の降圧薬と比較して差はない。 しかし，60歳以上の高齢高血圧患者ではβ遮断薬のアウトカム抑制効果は他の降圧薬より劣っていた。
━147試験のメタアナリシス
━メタアナリシス
一方，高血圧患者ではβ遮断薬の心血管イベント抑制効果が他の降圧薬に劣るとするメタアナリシスも少なくない（付表）。 プラセボとの比較ではβ遮断薬は脳卒中，心血管イベントを抑制するものの冠動脈疾患および全死亡の抑制を認めず，有効性は低いとされている。 β遮断薬の降圧薬としての有用性を否定したものとして代表的なLindholm LHらのメタアナリス（2005） 15）15） Lindholm LH, et al. Shouldβblockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: 1545-53. を図3に示す。β遮断薬群の脳卒中の相対リスクは他の降圧薬群より16％高く，心筋梗塞および全死亡のリスクは両治療薬群間で差はなかった。 β遮断薬群とプラセボ群との比較では，β遮断薬群では脳卒中が19％抑制されたが， 心筋梗塞および全死亡の抑制は明確でなかった。同メタアナリシスでは，β遮断薬と他の降圧薬間の心血管イベントの有意な差を示した介入試験はASCOT-BPLA試験 16）16） ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm （ASCOT-BPLA）: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906. ，LIFE試験 19）19） LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study （LIFE）: a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003. ，MRC試験 21）21） Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J （Clin Res Ed） 1985; 291: 97-104. ，MRC II 試験（MRC Old） 22）22） MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304: 405-12. に限定される。
━介入試験のメタアナリシス
（Lancet 2005; 366: 1545-53）
ASCOT-BPLA試験 16）16） ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm （ASCOT-BPLA）: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906. は，最低限三つのリスクをもつ本態性高血圧患者19,257例を初期治療薬別にCa拮抗薬群とβ遮断薬群に分け追跡した。 Ca拮抗薬群の一次エンドポイント（非致死性心筋梗塞，致死性冠動脈疾患）はβ遮断薬群より10％低下傾向を示し， 脳卒中は23％，心血管イベントは16％，全死亡は11％低下した。しかし，同試験でCa拮抗薬群がbeyond blood pressure lowering effectを示したとする成績は， BPLT Trialists’ Collaborationのメタ回帰分析（2003） 13）13） Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-35. に挿入すると，両群の収縮期血圧差2.7mmHg差で予測される位置に極めて近く， β遮断薬の脳卒中抑制効果が小さいことは降圧効果が小さいことに依存することが明瞭になった（Mancia G，2008）（図4） 17）17） Mancia G, et al. Choice of antihypertensive drugs in the European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines: specific indications rather than ranking for general usage. J Hypertens 2008; 26 :164-8.。 すでにStaessen JAら（2005） 18）18） Staessen JA and Birkenha¨ger WH. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005; 366: 869-71. も，同試験で認められたCa拮抗薬群の優位性は血圧差で説明しうることを示している。 すなわち，両群の心血管イベントの差は，大規模介入試験のメタアナリシスにおける血圧差から求めた予測値の範囲を超えないと報告した。
━BPLT Trialistsのメタ回帰分析
LIFE試験では左室肥大合併本態性高血圧患者9,193例を初期治療薬別にARB群とβ遮断薬群に分け追跡した。 ARB群の一次エンドポイント（心血管疾患死，心筋梗塞，冠動脈疾患）はβ遮断薬群より13％低く，脳卒中も25％低かった（2002） 19）19） LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study （LIFE）: a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003. 。糖尿病合併患者を対象としたサブ解析では心血管イベント抑制効果の差はさらに大きく，ARBのβ遮断薬を超える効果の有意性が注目された。 しかし，全症例および糖尿病合併患者で認められた心血管イベントのオッズ比は， ともに本試験の両治療群の収縮期血圧差に該当する大規模介入試験のメタ回帰分析における予測オッズ比と有意差はなかった（Staessen JAら，2003） 20）20） Staessen JA, et al. Outcome beyond blood pressure control? Eur Heart J 2003; 24: 504-14. 。
初期の大規模介入試験であるMRC試験（1985） 21）21） Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J （Clin Res Ed） 1985; 291: 97-104. では軽症高血圧患者17,354例が利尿薬群，β遮断薬群，プラセボ群に割り付けられて追跡された。 利尿薬群における脳卒中リスクの低下はβ遮断薬群より大きかった。冠動脈疾患および全死亡は両群間に差はなかった。 さらにMRC II 試験（1992） 22）22） MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304: 405-12. では高齢高血圧患者4,396例が対象とされ，利尿薬群，β遮断薬群，プラセボ群に割り付けられて追跡された。 実薬群の脳卒中，冠動脈イベント，心血管イベントのリスクはプラセボ群より低下した。 初期治療薬別にみると，β遮断薬の心血管イベント抑制効果は利尿薬に劣っていたと報告されている。 しかし，MRC試験におけるβ遮断薬群の降圧効果は利尿薬群より劣り（とくに高齢者）， MRC II 試験でも試験開始後1〜2年間（治療期間前半）はβ遮断薬群の血圧は利尿薬群より高値を示した。 MRC II 試験では治療期間の早期の降圧効果の差が心血管イベントの差をもたらした可能性も否定できない。 両試験の評価上の問題として， （1） 利尿薬群，β遮断薬群間の治療中に血圧差が存在し， （2） 服薬継続率が低く（割付け薬の服薬継続率はMRC試験28〜34％，MRC II 試験53〜37％）， （3） MRC II 試験では初期治療薬が有効でない場合，両試験薬を併用する（すなわち，降圧目標に達しなければ，割付け薬の利尿薬とβ遮断薬を併用した）など評価上の問題が多い。 最近のWright JMら（2009） 23）23） Wright JM, and Musini VM. First-line drugs for hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009; （3）: Art. No. CD001841. DOI: 10.1002/14651858.CD001841.pub2. のメタアナリシスでも，β遮断薬の成績に占めるMRC試験，MRC II 試験の比重が大きく，成績の妥当性に問題は少なくない。 したがってASCOT-BPLA試験，LIFE試験などを含めたメタアナリシスの結論にみられる降圧薬群間の心血管イベントの差は， おもに降圧効果の差に依存していた可能性も否定できない。
一般にメタアナリシスは結論のみが喧伝され，これが無批判に受け入れられることが多いが，多くのメタアナリシスでは， （1） 血圧管理状況による調整が必要であるが，血圧差に関する調整が行われず， （2） 試験の出版バイアスやメタアナリシスにおける試験選択のバイアスや，質の異なる試験が包含される問題を有しており， （3） β遮断薬と利尿薬を一括解析した成績を含み， （4） 成績に血管拡張性β遮断薬は含まれないなどの制約がある。
