東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科
は じ め に
わが国の 3 大死因の 2 つを占める脳・心血管疾患の主要な原因として，メタボリックシンドロームがあげられる。 メタボリックシンドロームとは，高血糖・脂質代謝異常・高血圧などの動脈硬化因子が一個人に集積した状態であり， 内臓脂肪型肥満によるインスリン抵抗性を基盤とすると考えられている。このような状態では，善玉アディポカインであるアディポネクチンは低下しており， インスリン抵抗性，心血管リスクや炎症などの良好なマーカーとなりうることが知られている。 それと同時に，アディポネクチン自体が，心保護作用，インスリン感受性改善作用など多彩な作用を有することが証明されている。 したがって，病態における血中アディポネクチンの低下ならびに末梢組織におけるアディポネクチン受容体 AdipoR1・AdipoR2 の発現量低下がアディポネクチン作用を低下させ， インスリン抵抗性ならびにメタボリックシンドロームの起因として重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。
本稿では，アディポネクチン作用低下の是正が，インスリン抵抗性ならびにメタボリックシンドロームの治療法の開発につながるという観点から， アディポネクチン・アディポネクチン受容体の生理作用とこれまでに報告されているアディポネクチン作用低下を是正する治療法について概説する。
アディポネクチンとアディポネクチン受容体の生理作用
アディポネクチンは，1995 年に同定されて以来，アディポネクチンと多様な病態や疾患との関連について 4000 以上の文献が報告されており， その文献の多さからアディポネクチン経路の重要性を推測することができる。アディポネクチンは脂肪組織から分泌されるにもかかわらず， インスリン抵抗性を惹起する TNF−αやレジスチンといった炎症性アディポカインとは異なり，肥満・糖尿病モデル動物においてその発現が低下し， その血中濃度も減少することが報告されている 1,1）Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose−specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem 1996；271：10697−703. 2）2）Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes 2001；50：1126−33. 。興味深いことに，血中アディポネクチン濃度の低下は，インスリン感受性の低下と同時に起こり， 糖尿病の発症に先行することがモデル動物で認められている。また，血中アディポネクチン濃度の低下は，臨床においても報告されており， 肥満，特に内臓脂肪型肥満において減少し，インスリン抵抗性と負の相関を示すことが知られている 3,3）Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose−specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999；257：79−83. 4,4）Ryo M, Nakamura T, Kihara S, et al. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome. Circ J 2004；68：975−81. 5,5）Yatagai T, Nagasaka S, Taniguchi A, et al. Hypoadiponectinemia is associated with visceral fat accumulation and insulin resistance in Japanese men with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2003；52：1274−8. 6）6）Yamamoto Y, Hirose H, Saito I, et al. Adiponectin, an adipocyte−derived protein, predicts future insulin resistance：two−year follow−up study in Japanese population. J Clin Endocrinol Metab 2004；89：87−90. 。 このように，アディポネクチンの低下が肥満を伴うインスリン抵抗性の発症・増悪において中心的な役割を果たすことが推測されている。 事実，アディポネクチン遺伝子の一塩基多型（SNP）を利用した相関解析からも， アディポネクチン遺伝子多型がインスリン抵抗性を惹起して 2 型糖尿病の発症リスクを高めることが明らかとされている 7）7）Hara K, Boutin P, Mori Y, et al. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes 2002；51：536−40. 。 血中アディポネクチン濃度の制御機構については，不明な点が多くその詳細は明らかとなっていないが， その低下に関連する病態・因子（図 1）として，肥満・炎症・性差・インスリン抵抗性・リポジストロフィー・2 型糖尿病・心疾患などが報告されている 8）8）Kusminski CM, Scherer PE. The road from discovery to clinic：adiponectin as a biomarker of metabolic status. Clin Pharmacol Ther 2009；86：592−5. 。
関連する因子
一方，アディポネクチン受容体 AdipoR1・AdipoR2 についても，複数の病態モデル動物において，その発現量低下が報告されている。 レプチンを欠損した肥満モデル動物である ob／ob マウスの骨格筋や白色脂肪組織において，AdipoR1・AdipoR2 の遺伝子発現量が低下し 9）9）Tsuchida A, Yamauchi T, Ito Y, et al. Insulin／Foxo1 pathway regulates expression levels of adiponectin receptors and adiponectin sensitivity. J Biol Chem 2004；279：30817−22. ， レプチン受容体を欠損した肥満モデル動物である db／db マウスや Zucker Fatty ラットの肝臓や骨格筋においても，AdipoR1 の遺伝子発現が低下する 10,10）Yamauchi T, Nio Y, Maki T, et al. Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med 2007；13：332−9. 11,11）Iwabu M, Yamauchi T, Okada−Iwabu M, et al. Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC−1alpha and mitochondria by Ca（2＋）and AMPK／SIRT1. Nature 2010；464：1313−9. 12,12）Inukai K, Nakashima Y, Watanabe M, et al. Regulation of adiponectin receptor gene expression in diabetic mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005；288：E876−82. 13）13）Chang SP, Chen YH, Chang WC, et al. Increase of adiponectin receptor gene expression by physical exercise in soleus muscle of obese Zucker rats. Eur J Appl Physiol 2006；97：189−95. 。 臨床においても同様に，病態に関連して受容体発現量が低下しうることが報告されている。 肥満に伴い内臓脂肪では AdipoR1 が，皮下脂肪では AdipoR1・AdipoR2 の mRNA 量が低下する 1414）Rasmussen MS, Lihn AS, Pedersen SB, et al. Adiponectin receptors in human adipose tissue：effects of obesity, weight loss, and fat depots. Obesity（Silver Spring）2006；14：28−35. , 15）15）Nannipieri M, Bonotti A, Anselmino M, et al. Pattern of expression of adiponectin receptors in human adipose tissue depots and its relation to the metabolic state. Int J Obes（Lond）2007；31：1843−8. 。 また，非アルコール性脂肪肝炎を呈する肥満患者においては，肝臓の AdipoR2 が減少する 16）16）Shimizu A, Takamura T, Matsuzawa N, et al. Regulation of adiponectin receptor expression in human liver and a hepatocyte cell line. Metabolism 2007；56：1478−85. 。 骨格筋においては，正常耐糖能を示す健常人ではあるが，インスリン感受性と AdipoR1・AdipoR2 発現量が正相関する 17）17）Civitarese AE, Jenkinson CP, Richardson D, et al. Adiponectin receptors gene expression and insulin sensitivity in non−diabetic Mexican Americans with or without a family history of Type 2 diabetes. Diabetologia 2004；47：816−20. 。 なお，発生工学的手法を用いて AdipoR1，AdipoR2 の遺伝子欠損マウスが作成され， これら受容体がアディポネクチンの主要な受容体であることが証明されている 10）10）Yamauchi T, Nio Y, Maki T, et al. Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med 2007；13：332−9. 。 また，AdipoR1・AdipoR2 ダブル欠損マウスでは糖尿病とインスリン抵抗性を呈しており， そのメカニズムとしてインスリン標的器官での中性脂肪含量・炎症・酸化ストレスの増加に加えて，糖新生亢進ならびに糖取り込み・糖利用の低下が認められている。 逆に，レプチン受容体を欠損した肥満モデル動物である db／db マウスの肝臓において， AdipoR1 を増加させることは AMPK の活性化をもたらすことや，AdipoR2 を増加させることが PPARαの活性化，抗炎症・抗酸化ストレス作用を介して， 耐糖能異常を是正することが示され，AdipoR の下流シグナルにおいて AMPK と PPARαが重要な役割を担うことが証明されている（図 2）。
（文献 10 より引用，改変）
このように，肥満に伴う血中アディポネクチンの欠乏と各組織におけるアディポネクチン受容体発現量の低下がアディポネクチン作用不全を惹起し， インスリン抵抗性・メタボリックシンドロームの原因のひとつとなっていると考えられる。
アディポネクチン作用低下を是正する治療法（図 3）
1 PPARαアゴニスト
PPARαの合成アゴニストであるフィブラート系薬剤は，高中性脂肪血症ならびに低 HDL コレステロール血症の改善作用を有する薬剤として知られている。 アディポネクチン・アディポネクチン受容体への作用については，PPARαアゴニストがアディポネクチン受容体の下流シグナルのひとつである PPARαを活性化するのみならず， アディポネクチン受容体発現量を増加させることも報告されている。 PPARαアゴニストである Wy−14643 を過食性肥満・糖尿病モデル動物に投与すると，白色脂肪組織において AdipoR1・AdipoR2 の発現量が増加すること 18）18）Tsuchida A, Yamauchi T, Takekawa S, et al. Peroxisome proliferator−activated receptor（PPAR）alpha activation increases adiponectin receptors and reduces obesity−related inflammation in adipose tissue：comparison of activation of PPARalpha, PPARgamma, and their combination. Diabetes 2005；54：3358−70. や， Wy−14643 投与後，白色脂肪組織を脂肪細胞群とマクロファージを含む間質血管系細胞群に分離すると後者において AdipoR2 の発現が増加することが知られている。 近年，脂肪細胞とマクロファージの相互作用が局所における炎症，ひいてはインスリン抵抗性や糖尿病に深く関与していると考えられており 1919）Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest 2007；117：175−84. ）， PPARαアゴニストの抗炎症作用の一部が脂肪細胞とマクロファージ双方の AdipoR 増加を介する可能性があることは非常に興味深い。
2 PPARγアゴニスト
PPARγの合成アゴニストであるチアゾリジン誘導体は，血糖値，インスリン値ならびに血中遊離脂肪酸の低下作用を有し， 2 型糖尿病のインスリン抵抗性を改善する治療薬として知られている。 その作用機序としては，異所性脂肪蓄積の軽減，脂肪細胞の小型化，悪玉アディポカインの低下に加え，アディポネクチンの増加を介していると考えられている。 アディポネクチンの増加のメカニズムとしては，脂肪細胞の小型化によるアディポサイトカイン分泌の正常化も介すると考えられるが， アディポネクチンのプロモーター領域に PPAR response element（PPRE）が存在すること 20）20）Iwaki M, Matsuda M, Maeda N, et al. Induction of adiponectin, a fat−derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes 2003；52：1655−63. からも，直接の標的遺伝子としてアディポネクチンの発現を増加させることの影響が大きいと考えられる。 また，PPARγアゴニストはアディポネクチンの多量体形成・細胞外分泌を促進することも報告されている 21）21）Wang ZV, Schraw TD, Kim JY, et al. Secretion of the adipocyte−specific secretory protein adiponectin critically depends on thiol−mediated protein retention. Mol Cell Biol 2007；27：3716−31. 。 これらに加えて，PPARγアゴニストはアディポネクチン受容体の転写調節に関わるとの報告もあり， 3T3−L1 脂肪細胞，ヒト初代培養マクロファージ，HepG2 肝細胞においては，PPARγアゴニストが AdipoR2 の mRNA 量を増加させる 18）18）Tsuchida A, Yamauchi T, Takekawa S, et al. Peroxisome proliferator−activated receptor（PPAR）alpha activation increases adiponectin receptors and reduces obesity−related inflammation in adipose tissue：comparison of activation of PPARalpha, PPARgamma, and their combination. Diabetes 2005；54：3358−70. ， 22,22）Chinetti G, Zawadski C, Fruchart JC, et al. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPARalpha, PPARgamma, and LXR. Biochem Biophys Res Commun 2004；314：151−8. 23）23）Sun X, Han R, Wang Z, et al. Regulation of adiponectin receptors in hepatocytes by the peroxisome proliferator−activated receptor−gamma agonist rosiglitazone. Diabetologia 2006；49：1303−10. 。
したがって，PPARγアゴニストは，アディポネクチン経路をリガンドと受容体の双方から改善することにより，アディポネクチン抵抗性を是正し， 糖尿病やインスリン抵抗性を改善すると考えられる。 事実，ピオグリタゾンが，直接的のみならず，アディポネクチン経路依存的にもインスリン抵抗性を改善することがアディポネクチン欠損マウスを用いて証明されている 24）24）Kubota N, Terauchi Y, Kubota T, et al. Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin−dependent and−independent pathways. J Biol Chem 2006；281：8748−55. 。
3 アンジオテンシン II 受容体拮抗薬
降圧薬として知られるアンジオテンシン II 受容体拮抗薬（angiotensin 2 receptor blocker：ARB）も，血中アディポネクチン濃度を増加させることが知られている。 その作用機序としては，ARB が脂肪細胞を小型化する作用ならびに PPARγそのものの発現を増加させる作用 25）25）Zorad S, Dou JT, Benicky J, et al. Long−term angiotensin II AT1 receptor inhibition produces adipose tissue hypotrophy accompanied by increased expression of adiponectin and PPARgamma. Eur J Pharmacol 2006；552：112−22. が考えられている。 また，一部の ARB は，PPARγ活性化作用を有しており 2626）Schupp M, Janke J, Clasen R, et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator−activated receptor−gamma activity. Circulation 2004；109：2054−7. , 27）27）Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma−modulating activity. Hypertension 2004；43：993−1002. ， それらについては PPARγ活性化もアディポネクチン濃度増加に一部寄与している可能性がある。
4 食事療法・運動療法
アディポネクチン作用低下を是正するには，その作用低下の成因のひとつである肥満を解消することが有効であり， その最も身近な手段として食事療法や運動療法が考えられる。 事実，肥満・インスリン抵抗性を呈するヒトにカロリー制限ならびに運動療法を施すと， 血中アディポネクチン含量の増加ならびに脂肪，骨格筋の AdipoR1・AdipoR2 の mRNA 量が増加する 2828）O'Leary VB, Jorett AE, Marchetti CM, et al. Enhanced adiponectin multimer ratio and skeletal muscle adiponectin receptor expression following exercise training and diet in older insulin−resistant adults. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007；293：E421−7. , 29）29）Christiansen T, Paulsen SK, Bruun JM, et al. Diet−induced weight loss and exercise alone and in combination enhance the expression of adiponectin receptors in adipose tissue and skeletal muscle, but only diet−induced weight loss enhanced circulating adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2010；95：911−9. ことが報告されている。 したがって，食事療法・運動療法による肥満の改善は，アディポネクチン作用低下を是正する方策のひとつとして有効と考えられる。
5 オスモチン
食事療法のひとつとして位置付けられるとも考えられるが，野菜や果物に含まれるオスモチンが AdipoR を作動させると報告されている。 オスモチンが C2C12 骨格筋細胞に対してアディポネクチン同様に AMPK をリン酸化するのみならず，siRNA を用いて AdipoR の発現を低下させた C2C12 骨格筋細胞においては， オスモチンによる AMPK リン酸化が有意に減弱する。この結果から，オスモチンによる AMPK 活性化作用は AdipoR を介した作用であると考えられる。 また，立体構造解析によっても，オスモチンの立体構造が球状アディポネクチンと近いことが確かめられている 30）30）Narasimhan ML, Coca MA, Jin J, et al. Osmotin is a homolog of mammalian adiponectin and controls apoptosis in yeast through a homolog of mammalian adiponectin receptor. Mol Cell 2005；17：171−80. 。
オスモチンは植物防御ペプチドファミリー 5 に属しており，同ファミリーに属する蛋白は種々の野菜や果物に豊富に多種類存在することが知られている。 また，ファミリー内の蛋白間相同性が高く，消化，分解されにくく一部は活性を保持したまま吸収されうるという共通の特徴を有することから， オスモチン以外にも AdipoR 活性化能を有する蛋白が存在する可能性があることや，構造と機能の連関解析から経口投与可能な AdipoR アゴニスト開発の糸口となる可能性も期待されている。
6 選択的セロトニン（5−HT2A）受容体拮抗薬
5−HT2A受容体拮抗薬であるサルポグレラートは，血管拡張作用や抗血小板凝集作用を有する薬剤であるが， 2 型糖尿病を合併する患者においてサルポグレラートが血中アディポネクチンを増加させることが近年報告されている 31）31）Yamakawa J, Takahashi T, Itoh T, et al. A novel serotonin blocker, sarpogrelate, increases circulating adiponectin levels in diabetic patients with arteriosclerosis obliterans. Diabetes Care 2003；26：2477−8. 。 セロトニンが 5−HT2A受容体を介し PPARγ活性を抑制することでアディポネクチン産生を制御すると考えられており， 5−HT2A受容体拮抗薬は，セロトニンによる PPARγ活性の抑制を解除することで，アディポネクチン発現量を増加させると考えられている 32）32）Uchida−Kitajima S, Yamauchi T, Takashina Y, et al. 5−Hydroxytryptamine 2A receptor signaling cascade modulates adiponectin and plasminogen activator inhibitor 1 expression in adipose tissue. FEBS Lett 2008；582：3037−44. 。
7 選択的カンナビノイド（CB−1）受容体阻害薬
現在のところ，選択的 CB−1 受容体アンタゴニストは市場には存在しないが，リモナバンはファーストインクラスの抗肥満薬として欧州にて上市されていた薬剤であり， 肥満患者や高脂肪食誘発性肥満マウスにおいてリモナバンが体重を減少させ，インスリン抵抗性や代謝異常を改善することが報告されている 3333）Ravinet Trillou C, Arnone M, Delgorge C, et al. Anti−obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet−induced obese mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003；284：R345−53. , 34）34）Després JP, Golay A, Sjöström L, et al. Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N Engl J Med 2005；353：2121−34. 。 興味深いことにリモナバンは病態モデル動物のみならず臨床においても血中アディポネクチン濃度を増加させることが報告されており 35）35）Poirier B, Bidouard JP, Cadrouvele C, et al. The anti−obesity effect of rimonabant is associated with an improved serum lipid profile. Diabetes Obes Metab 2005；7：65−72. ， 3T3−F442A 脂肪細胞でもリモナバン添加によりアディポネクチンの発現が亢進する 36）36）Bensaid M, Gary−Bobo M, Esclangon A, et al. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa／fa rats and in cultured adipocyte cells. Mol Pharmacol 2003；63：908−14. 。 これら知見は，末梢における CB−1 拮抗がアディポネクチンを増加させることやリモナバンによるインスリン抵抗性改善作用がアディポネクチン増加作用に依存する可能性を示唆している。 事実，リモナバンによるインスリン抵抗性改善作用が少なくとも一部はアディポネクチン増加作用に依存することが，アディポネクチンを欠損した肥満モデルマウスを用いても証明されている 37）37）Watanabe T, Kubota N, Ohsugi M, et al. Rimonabant ameliorates insulin resistance via both adiponectin−dependent and adiponectin−independent pathways. J Biol Chem 2009；284：1803−12. 。 なお，リモナバンのアディポネクチン増加作用の機序については，PPARγの発現増加を介する可能性もある 38）38）Jourdan T, Djaouti L, Demizieux L, et al. CB1 antagonism exerts specific molecular effects on visceral and subcutaneous fat and reverses liver steatosis in diet−induced obese mice. Diabetes 2010；59：926−34. が，その詳細は不明であり今後の研究の進展が期待される。
お わ り に
アディポネクチンと受容体の病態生理ならびに作用低下を是正する治療法について概説した。 現在までに発見された治療法は，食事療法，運動療法，オスモチンを除いては，いずれも PPAR を介した作用である可能性が高く， アディポネクチン受容体作動薬のような直接的にアディポネクチン経路を作動させる薬剤は見いだされていない。 今後，アディポネクチン受容体を作動させる薬剤が創製され，受容体を増加させる薬剤との併用により， インスリン抵抗性ならびにメタボリックシンドロームの新しい治療法が開発されることを期待したい。
文 献
1）Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose−specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem 1996；271：10697−703.
2）Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes 2001；50：1126−33.
3）Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adipose−specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999；257：79−83.
4）Ryo M, Nakamura T, Kihara S, et al. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome. Circ J 2004；68：975−81.
5）Yatagai T, Nagasaka S, Taniguchi A, et al. Hypoadiponectinemia is associated with visceral fat accumulation and insulin resistance in Japanese men with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2003；52：1274−8.
6）Yamamoto Y, Hirose H, Saito I, et al. Adiponectin, an adipocyte−derived protein, predicts future insulin resistance：two−year follow−up study in Japanese population. J Clin Endocrinol Metab 2004；89：87−90.
7）Hara K, Boutin P, Mori Y, et al. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes 2002；51：536−40.
8）Kusminski CM, Scherer PE. The road from discovery to clinic：adiponectin as a biomarker of metabolic status. Clin Pharmacol Ther 2009；86：592−5.
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16）Shimizu A, Takamura T, Matsuzawa N, et al. Regulation of adiponectin receptor expression in human liver and a hepatocyte cell line. Metabolism 2007；56：1478−85.
17）Civitarese AE, Jenkinson CP, Richardson D, et al. Adiponectin receptors gene expression and insulin sensitivity in non−diabetic Mexican Americans with or without a family history of Type 2 diabetes. Diabetologia 2004；47：816−20.
18）Tsuchida A, Yamauchi T, Takekawa S, et al. Peroxisome proliferator−activated receptor（PPAR）alpha activation increases adiponectin receptors and reduces obesity−related inflammation in adipose tissue：comparison of activation of PPARalpha, PPARgamma, and their combination. Diabetes 2005；54：3358−70.
19）Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest 2007；117：175−84.
20）Iwaki M, Matsuda M, Maeda N, et al. Induction of adiponectin, a fat−derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors. Diabetes 2003；52：1655−63.
21）Wang ZV, Schraw TD, Kim JY, et al. Secretion of the adipocyte−specific secretory protein adiponectin critically depends on thiol−mediated protein retention. Mol Cell Biol 2007；27:3716−31.
22）Chinetti G, Zawadski C, Fruchart JC, et al. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPARalpha, PPARgamma, and LXR. Biochem Biophys Res Commun 2004；314：151−8.
23）Sun X, Han R, Wang Z, et al. Regulation of adiponectin receptors in hepatocytes by the peroxisome proliferator−activated receptor−gamma agonist rosiglitazone. Diabetologia 2006；49：1303−10.
24）Kubota N, Terauchi Y, Kubota T, et al. Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin−dependent and−independent pathways. J Biol Chem 2006；281：8748−55.
25）Zorad S, Dou JT, Benicky J, et al. Long−term angiotensin II AT1 receptor inhibition produces adipose tissue hypotrophy accompanied by increased expression of adiponectin and PPARgamma. Eur J Pharmacol 2006；552：112−22.
26）Schupp M, Janke J, Clasen R, et al. Angiotensin type 1 receptor blockers induce peroxisome proliferator−activated receptor−gamma activity. Circulation 2004；109：2054−7.
27）Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma−modulating activity. Hypertension 2004；43：993−1002.
28）O'Leary VB, Jorett AE, Marchetti CM, et al. Enhanced adiponectin multimer ratio and skeletal muscle adiponectin receptor expression following exercise training and diet in older insulin−resistant adults. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007；293：E421−7.
29）Christiansen T, Paulsen SK, Bruun JM, et al. Diet−induced weight loss and exercise alone and in combination enhance the expression of adiponectin receptors in adipose tissue and skeletal muscle, but only diet−induced weight loss enhanced circulating adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2010；95：911−9.
30）Narasimhan ML, Coca MA, Jin J, et al. Osmotin is a homolog of mammalian adiponectin and controls apoptosis in yeast through a homolog of mammalian adiponectin receptor. Mol Cell 2005；17：171−80.
31）Yamakawa J, Takahashi T, Itoh T, et al. A novel serotonin blocker, sarpogrelate, increases circulating adiponectin levels in diabetic patients with arteriosclerosis obliterans. Diabetes Care 2003；26：2477−8.
32）Uchida−Kitajima S, Yamauchi T, Takashina Y, et al. 5−Hydroxytryptamine 2A receptor signaling cascade modulates adiponectin and plasminogen activator inhibitor 1 expression in adipose tissue. FEBS Lett 2008；582：3037−44.
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