はじめに
1970 年代後期から 1980 年代にかけて，コレスチラミン，プロブコール， そして HMG−CoA 還元酵素阻害薬などの強力な高コレステロール（TC）血症治療薬が相次いで開発された。 これらの薬剤を用いることにより，かなりの高 TC 血症において十分な TC 低下効果が得られるようになった。 米国の Framingham 研究では，冠動脈疾患（coronary heart disease：CHD）による 死亡と血清 TC 値あるいは LDL 値との間に正の，そして HDL 値との間には負の相関関係が認められることが報告された 1）1）Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. JAMA 1986；256（20）：2835−8.。 そこで，実際に TC を下げることによって動脈硬化性病変を防ぐことができるかを確認するために，世界中でさまざまな臨床試験がなされた。
1970 年代後期から 1980 年代にかけて発表された WHO−Clofibrate Study 2）2）The Committee of Principal Investigators. Lancet 1984；2：600−4., The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial（LRC−CPPT） 3）3）The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. JAMA 1984；251（3）：365−74., Helsinki Heart Study 4）4）Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. N Engl J Med 1987；317（20）：1237−45.において薬物療法により CHD の発症率の有意な低下が認められたが， いずれの場合にも総死亡率は対照群に比して低下していなかった。 しかし，1990 年代になって The West of Scotland Coronary Prevention Study（WOS） 5）5）Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. N Engl J Med 1995；333（20）：1301−7.では， プラバスタチンによる心血管イベントが 31％低下し，非 CHD 死に有意な増加が認められず， 結果として 22％の総死亡率減少が確認された。 さらに，スカンジナビアでの 4444 人に対する無作為対照試験 Scandinavian Simvastatin Survival Study（4S） 6）6）The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994；344（8934）：1383−9.， 4Sよりも TC 値の低い対象者で行われた Long−term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease（LIPID） 7）7）The Long−Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease（LIPID）Study Group. N Engl J Med 1998；339（19）：1349−57.でも それぞれ 30％，22％の総死亡率の減少が認められた。 これらの研究から，TC 低下療法の有用性および安全性が確立された。
その一方で，いくつかの疫学的研究において，血清 TC 値または LDL 値と総死亡率との間に， U 字または J 字型カーブの関係が指摘されるようになった 88）Anderson KM, Castelli WP, Levy D. JAMA 1987；257：2176−80.， 99）Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, Kuller L, Lee DJ, Sherwin R, et al. Arch Intern Med 1992；152：1490−500.， 10）10）Williams RR, Sorlie PD, Feinleib M, McNamara PM, Kannel WB, Dawber TR. JAMA 1981；245：247−52.。 ただし，これらの現象は世界的に統一された結果ではなく，若年者，健常者そして非喫煙中年者におけるコホート研究では認められないなど， 未だ論議のあるところである。本稿では，TC 低下療法と総死亡に関わるこれまでの文献的な報告をまとめ，概説することにする。
低 TC 血症と各種死因
1 脳血管疾患（特に脳出血）
疫学的調査において，脳出血と血清 TC 値の間には負の相関が認められている。 血清 TC 値が低くなると脳出血が増加することは，米国の Multiple Risk Factor Intervention Trial（MRFIT） 11）11）Sherwin RW, Wentworth DN, Cutler JA, Hulley SB, Kuller LH, Stamler J. JAMA 1987；257（7）：943−8.でも認められており， 拡張期血圧が90mmHg 以上の場合には，血清 TC が 160mg／dL を割ると脳出血が著しく増加することが示されている。
TC 低値の脳出血への影響は，主として高血圧患者のみに認められているという成績と， 高血圧患者のみでなく正常血圧者にも認められるという成績があり，一定の見解は得られていない。 TCが低いということは，動物性蛋白の不足を意味し，この低蛋白が細胞膜の脆弱化や脳血管の内皮の機能低下に関わるであろうと推論されている。 低 TC血症の患者で高血圧を有する場合は脳出血の死亡率を上げることはさまざまなエビデンスからわかってきている。 これは単に 2 つの危険因子の相互作用による結果というものではなく， 高血圧を有し脳出血のリスクが高い患者において，低 TC 血症が血管壁の構築の脆弱を介してそのリスクを助長させる可能性が考えられている。 ただし，TC 値を下げることによって脳出血のリスクが高まるか否かについては，未だ議論がある。 欧米諸国ではTC 低下薬を用いた二次予防試験が多く行われ，治療群では対照群に比べ， 非致死性脳卒中（脳梗塞が多く含まれる）が低下し，致死性脳卒中（脳出血が多く含まれる）が有意ではないがやや増加したという報告 12）12）Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS. JAMA 1997；278（4）：313−21.があるが，増加しなかったとする報告 13）13）Ross SD, Allen IE, Connelly JE, Korenblat BM, Smith ME, Bishop D, et al. Arch Intern Med 1999；159（15）：1793−802.もある。しかしながら，TC の低下の脳出血による死亡率増加への効果と CHD による 死亡率の減少への効果を比較してみると，脳出血による死亡率への影響ははるかに少ない。 例えば，MRFITの成績 11）11）Sherwin RW, Wentworth DN, Cutler JA, Hulley SB, Kuller LH, Stamler J. JAMA 1987；257（7）：943−8.では，TC 値が最低値のグループとその 1 つ上のグループを比較検討し， 脳出血による死亡は0.3／1 万人年であったのが，CHD による死亡率の減少は 3.3／1 万人年であった。 すなわち，TC 低下療法そのものとしては利益を有するものと考えられる。 TCの低下が脳出血リスクを高めるか否かについては，これまでの無作為比較試験では症例数が少ないため十分な検討が行われておらず，今後の課題である。
2 事故・自殺
TC 低下により自殺や事故死が増える可能性についての報告は，古くは 1960 年代にさかのぼる。 1959〜1968年にロサンゼルス退役軍人管理局において，平均年齢 65 歳，平均血中 TC 値 233mg／dL の約 800 人を対象にした， 不飽和脂肪酸を含む食事療法の無作為二重盲験対照試験 14）14）Dayton S, Pearce ML, Goldman H, Harnish A, Plotkin D, Shickman M, et al. Lancet 1968；2：1060−2.が行われた。 8年間の経過観察で，治療群では非治療群と比較して TC 値の低下がみられ，動脈硬化に基づく死亡率は有意に減ったが， 総死亡率は両群で差がなく，治療群では循環器疾患以外の原因による死亡の有意な増加と，不明な理由に基づく死亡の増加とが観察された。 その後も，フィンランドでのゲムフィブロジルを用いた研究 4）4）Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. N Engl J Med 1987；317（20）：1237−45.でも，事故，暴力などによる死亡数が多かったと報告されている。 1990年に Muldoon ら 15）15）Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. BMJ 1990；301：309−14.は，食事療法または TC 低下薬による 6 つの治療研究のメタ解析を行い， 治療的介入によりCHD による死亡率は減少するが，総死亡率では治療群と非治療群との間に差がなく，前者に自殺，事故死が有意に多いという結果を発表し， TC低下による効果に対する議論の火付け役となった。 しかし，近年のスタチンを用いた研究結果からは，TC 低下作用と自殺・事故死との関連は否定的なものが多い。 例えば4S 6）6）The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994；344（8934）：1383−9.では，シンバスタチン群での自殺者は 5 人で，プラセボ群は 4 人であり，有意差は認めていない。
自殺や衝動行為は，うつ病の発症が背景にあることが多い。 したがって，血清 TC 値の低下ないし低 TC値がうつ病症状や攻撃性の発現と関連するか否かは興味深い。 Stewart ら 16）16）Stewart RA, Sharples KJ, North FM, Menkes DB, Baker J, Simes J. The LIPID Study Investigators. Arch Intern Med 2000；160（20）：3144−52.は，プラバスタチンによって治療されている1130 人の不安，抑うつ，怒り， 衝動性などについて半年〜4 年間の期間に自己質問表で評価したところ，TC 低値とこれらの症状の増加との間には関連を見出さなかった。 一方で，Teraoら 17）17）Terao T, Iwata N, Kanazawa K, Takano T, Takahashi N, Hayashi T, et al. Acta Psychiatrica Scandinavica 2000；101（3）：231−4.は人間ドッグ受診者で，低 TC 値と抑うつ症状との間に有意な関連を見出しており， また，Steegmansら 18）18）Steegmans PH, Hoes AW, Bak AA, van der Does E, Grobbee DE. Psychosomatic Medicine 2000；62（2）：205−11.は長期に低 TC 値であった中年男性は，TC 高値群と比較して抑うつ症状スコアが高かったが， 怒り，敵意，衝動性などに関するスコアは両群に有意差がなかったと報告しており，結局のところ一定の見解が得られていない状況である。 脳機能との関連においては，血中の低TC が脳内のセロトニン機能を低下させ，攻撃的行動の抑制が低下するのではないかとの仮説があり， また，最近では血中 TC 濃度とセロトニン受容体機能との間に関連がある可能性も報告 19）19）Terao T, Nakamura J, Yoshimura R, Ohmori O, Takahashi N, Kojima H, et al. Psychiatry Res 2000；96（2）：167−73.されている。
| 表1 TC 低値と死亡に関わる文献的考察 | |
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3 癌死
低 TC 値と癌の関係については，1974 年に初めて指摘され，以後幅広く討議されてきた 20）20）McMichael A, Alfin−Slater R, Kritchevsky D, editors. Human Nutrition：A comprehensive treatise. New York：Plenum；1991．p. 141−58.。 血中TC 値と癌による死亡率には逆相関があるとの報告がある一方，それらの関係を認めないとするものもあり，国内外で一定の見解は得られていない。 表1 に低 TC 血症と癌に関しての文献的考察をまとめたものを示す。 1987 年に報告された MRFIT 11）11）Sherwin RW, Wentworth DN, Cutler JA, Hulley SB, Kuller LH, Stamler J. JAMA 1987；257（7）：943−8.は36 万人を対象に行った疫学研究で， TC 168mg／dL 未満の低値を呈するもので総死亡が増加することを報告している。 これを死因別にみると，CHDは TC が下がるほど死亡率は減少するが，癌死は TC 200 mg／dL 付近を境に逆に上昇に転じていることから， 総死亡にみられる TC低値群の死亡率上昇は癌によって生じると考えれらている（図1）。 また，National Heart, Lung, and Blood Institute（HNLBI）Report 21）21）Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, Reed D, Iso H, McMillan G, et al. Circulation 1992；86（3）：1046−60.でも 52 万人対象をメタ解析した結果， TC160 mg／dL 未満で総死亡・癌死が増し，さらに 1997 年の Prospective Cardiovascular Munster（PROCAM） 22）22）Cullen P, Schulte H, Assmann G. Circulation 1997；96（7）：2128−36.でも 総死亡・癌死が増すことを報告している。 しかしながら，MRFIT での検討 11）11）Sherwin RW, Wentworth DN, Cutler JA, Hulley SB, Kuller LH, Stamler J. JAMA 1987；257（7）：943−8.では，TC 低値と癌死との関係は初期 2 年まで認められているが， その後両者の関係は追跡調査の過程で消失することを示している。 そして，サブコホート研究においては 12866 人の男性対象者のうち 150 名が癌で亡くなっているが， これらの患者では TC 値は前値より 22.7mg／dL の低下と過剰な反応を示している。 さらに，癌死による血中 TC の低下は死亡の 3 年前より発生しており， 癌の自然歴を考慮しても低 TC が癌の成因となる可能性は考えにくいと考察している。 Framingham 研究 23）23）Sharp SJ, Pocock SJ. Epidemiology 1997；8（2）：132−6.においても，癌死の患者の TC は，死亡前 4 年前から 6 年の間に 8mg／dL 低下を呈し， MRFIT 同様，疾患の発症が血清 TC 値に影響を与えた可能性を指摘している。 癌による TC 低下の機序として，白血病 24）24）Vitols S, Gahrton G, Bjorkholm M, Peterson C. Lancet 1985；2（8465）：1150−4.や胆癌 25）25）Ueyama Y, Matsuzawa Y, Yamashita S, Funahashi T, Sakai N, Nakamura T, et al. Lancet 1990；336（8717）：707−9.の研究から， LDL受容体の活性増強を介するものが想定されている。これらのことから，TC の積極的な低下が癌の発症に関わるというものでなく， 個々の患者背景において潜在的な疾病の存在に注意することが必要であることがうかがえる。 実際にこれまでの多くの大規模試験における検討でも，プラセボ群と治療群の比較で， 癌と診断された者，または癌死に至った者の比率はほとんど変わらないことが示されている（表2）。
| 表2 脂質低下療法と癌 | |||||
| 大規模試験 | 4S | WOS | CARE | AFCAPS／TexCAPS | VA−HIT |
| プラセボ／治療群 薬剤 調査期間（年） 癌死 診断 |
2223／2221 シンバスタチン 5.4 35／33 96／90 |
3293／3302 プラバスタチン 4.9 49／44 106／116 |
2078／2081 プラバスタチン 5.0 45／49 161／172 |
3301／3304 ロバスタチン 5.2 77／80 259／252 |
1267／1264 ゲムフィブロジル 5.1 51／45 138／125 |
| 前立腺癌 メラノーマ 肺癌 膀胱癌 乳癌 消化器癌 |
28／27 30／31 |
3／4 1／12 15／14 |
108／109 27／14＊ 17／22 11／12 |
37／55 9／1＊ 24／20 9／13 25／18 |
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| 合計（n） 癌死 診断 |
プラセボ群（12162） 257 760 |
治療群（12172） 251 755 |
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| ＊：p＜0.05 | |||||
Japan Lipid Intervention Trial（J−LIT） 26）26）Matsuzawa Y, Itakura H, Kita T, Mabuchi H, Matsuzaki M, Nakaya N, et al. Curr Ther Res 2000；61：219−43.は 約5 万例の高 TC 血症患者を対象に，シンバスタチンを投与し 6 年間の前向き調査を行った日本独自の大規模試験である。 CHD の合併，既往のない高TC 血症患者 42360 例での一次予防の結果から血清脂質と総死亡の関係をみると， TC，LDL は心疾患を反映して値が高くなるにつれて総死亡の危険度が増加していた。 一方で，TC180mg／dL 未満，LDL 80mg／dL 未満では相対危険度が有意に高値を示した。 しかし，これを死因でみると，TC，LDL 高値群では心筋梗塞による死亡が多いのに比して， TC160mg／dL 未満，LDL 80mg／dL 未満では癌による死亡が多いことが示される。 さらに，血清脂質の変化率と総死亡の関係でみると，TC，LDL の低下率が 10％以下の群では CHD による死亡リスクが高いことが示されるが， TC が 30％，LDL が 50％を超えるような著明低下例では有意な死亡リスクの上昇が認められている。 J−LITでは 6 年間の試験期間にわたってほぼ一定の頻度で癌死が発生しており， 癌の発生から死亡までの自然歴を考えても 6 年間という試験期間では低TC が癌の原因であるとする考えには否定的で， 試験期間における preclinical cancer の顕在化，あるいは新たに発症した癌により附随的に血中 TC が低下， 見かけ上 TC 低値群で総死亡率が増加するという effect−cause，すなわち癌による結果としての現象と考えられている。 すなわち，このような症例は，栄養代謝障害を引き起こすような潜在的な癌の存在が，TC 低下に影響した可能性が考えられる。 また，PROCAM 研究 22）22）Cullen P, Schulte H, Assmann G. Circulation 1997；96（7）：2128−36.では，新生児での TC は 77mg／dL であること， 健康な中国人成人が TC 116mg／dL 以下，あるいは培養細胞で細胞膜機能が低 LDL で不変であることより， 低 LDLが原因でなく結果である可能性を指摘している。
このように，文献的には，低 TC 血症と癌については低 TC 血症が癌の原因ではなく，結果である可能性を示唆するものが多いが， 一方で，低 TC 血症が biological function に影響する可能性は否定できず，今後のさらなる検討が必要と思われる。
おわりに
TC 低下と総死亡率について，死因別にこれまでの文献的報告をもとに概説した。 TC 低下療法のメリットについては，これまでの大規模臨床試験の結果からも一次予防，さらに二次予防においても CHD による総死亡率を低下させる点で疑いはない。治療による TC の低下率が大きい場合は， その背景に他の疾患が潜在していないかを確かめる必要がある。
文 献
1）Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. JAMA 1986；256（20）：2835−8.
2）The Committee of Principal Investigators. Lancet 1984；2：600−4.
3）The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. JAMA 1984；251（3）：365−74.
4）Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. N Engl J Med 1987；317（20）：1237−45.
5）Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. N Engl J Med 1995；333（20）：1301−7.
6）The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994；344（8934）：1383−9.
7）The Long−Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease（LIPID）Study Group. N Engl J Med 1998；339（19）：1349−57.
8）Anderson KM, Castelli WP, Levy D. JAMA 1987；257：2176−80.
9）Neaton JD, Blackburn H, Jacobs D, Kuller L, Lee DJ, Sherwin R, et al. Arch Intern Med 1992；152：1490−500.
10）Williams RR, Sorlie PD, Feinleib M, McNamara PM, Kannel WB, Dawber TR. JAMA 1981；245：247−52.
11）Sherwin RW, Wentworth DN, Cutler JA, Hulley SB, Kuller LH, Stamler J. JAMA 1987；257（7）：943−8.
12）Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS. JAMA 1997；278（4）：313−21.
13）Ross SD, Allen IE, Connelly JE, Korenblat BM, Smith ME, Bishop D, et al. Arch Intern Med 1999；159（15）：1793−802.
14）Dayton S, Pearce ML, Goldman H, Harnish A, Plotkin D, Shickman M, et al. Lancet 1968；2：1060−2.
15）Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. BMJ 1990；301：309−14.
16）Stewart RA, Sharples KJ, North FM, Menkes DB, Baker J, Simes J. The LIPID Study Investigators. Arch Intern Med 2000；160（20）：3144−52.
17）Terao T, Iwata N, Kanazawa K, Takano T, Takahashi N, Hayashi T, et al. Acta Psychiatrica Scandinavica 2000；101（3）：231−4.
18）Steegmans PH, Hoes AW, Bak AA, van der Does E, Grobbee DE. Psychosomatic Medicine 2000；62（2）：205−11.
19）Terao T, Nakamura J, Yoshimura R, Ohmori O, Takahashi N, Kojima H, et al. Psychiatry Res 2000；96（2）：167−73.
20）McMichael A, Alfin−Slater R, Kritchevsky D, editors. Human Nutrition：A comprehensive treatise. New York：Plenum；1991．p. 141−58.
21）Jacobs D, Blackburn H, Higgins M, Reed D, Iso H, McMillan G, et al. Circulation 1992；86（3）：1046−60.
22）Cullen P, Schulte H, Assmann G. Circulation 1997；96（7）：2128−36.
23）Sharp SJ, Pocock SJ. Epidemiology 1997；8（2）：132−6.
24）Vitols S, Gahrton G, Bjorkholm M, Peterson C. Lancet 1985；2（8465）：1150−4.
25）Ueyama Y, Matsuzawa Y, Yamashita S, Funahashi T, Sakai N, Nakamura T, et al. Lancet 1990；336（8717）：707−9.
26）Matsuzawa Y, Itakura H, Kita T, Mabuchi H, Matsuzaki M, Nakaya N, et al. Curr Ther Res 2000；61：219−43.